La chloroquine et son dérivé l'hydroxychloroquine peinent à prouver leur efficacité et, inversement, de plus en plus d'effets secondaires sont rapportés.

La chloroquine est connue depuis de nombreuses années comme antipaludique, mais le médicament est de retour dans l’actualité depuis début 2020. Son dérivé moins toxique, l’hydroxychloroquine, est au cœur d’une polémique nationale. La fracture concerne moins la piste médicale elle-même que la méthode douteuse et les déclarations précipitamment victorieuses de Didier Raoult. Dans un précédent article, à l’aide d’une experte et d’un médecin biostatisticien, nous avions déconstruit les premiers essais cliniques menés à l’IHU de Marseille, dont de graves erreurs invalident malheureusement n’importe quel résultat obtenu. Depuis, le professeur Raoult et son équipe ont mené une troisième étude, qui pose toujours autant de problèmes, malgré un nombre plus élevé de patients testés. Ses résultats restent donc trop peu légitimes pour en arriver à la moindre conclusion.

Mais même si cette méthode utilisée par Didier Raoult n’est pas apte à apporter des preuves de quoi que ce soit, cela ne veut pas dire que l’hydroxychloroquine est éliminée d’office. Bien au contraire, depuis plusieurs semaines, cette piste médicale est prise très au sérieux et ses potentialités font l’objet d’essais cliniques solides dans le monde entier, en impliquant des milliers de patients. Ces essais visent à évaluer l’efficacité du composé, mais aussi son innocuité, c’est-à-dire sa non-dangerosité. Ce sont en effet ces deux principes qui dirigent la médecine : soigner… et ne pas nuire à la santé des patients. Avant d’être utilisé à grande échelle, un médicament doit donc être testé afin de vérifier qu’il peut sauver des vies et qu’il ne peut pas faire davantage de mal que de bien. Dans le contexte contexte d’une pandémie, où les hôpitaux sont saturés, manquent de matériel, de personnel, cette règle d’or s’applique plus que jamais.

C’est justement sur le volet des effets secondaires que les problèmes s’accumulent au sujet de l’hydroxychloroquine. On fait le point sur cette situation au 14 avril 2020.

Hydroxychloroquine : image d’illustration // Source : Lucie Benoit / Numerama

Les dangers de la chloroquine sont bien connus

Il faut d’ores et déjà rappeler que la chloroquine, comme l’hydroxychloroquine, n’a jamais été prise à la légère par les médecins et les chercheurs. Le composé fait l’objet d’une forte pharmacovigilance. Il est connu pour ses effets secondaires dangereux, à différentes échelles de gravité. On relève de l’hypoglycémie chez les personnes diabétiques et des problèmes sanguins comme de l’anémie. L’administration du composé peut aussi aggraver les risques d’épilepsie et de problèmes neurologiques, ainsi que provoquer une dégénérescence visuelle.

Plus problématiques encore, la chloroquine et son dérivé peuvent mener à des soucis dans le rythme cardiaque, jusqu’à causer un arrêt cardiaque entraînant la mort. L’American Heart Association, une ONG dédiée aux coins cardiaques, avait alerté le 8 avril 2020 sur l’utilisation de ce traitement contre Covid-19. «  L’hydroxychloroquine, médicament antipaludique, et l’azithromycine, antibiotique, font actuellement l’objet d’une attention croissante en tant que traitements potentiels pour le COVID-19, et chacun d’eux pourrait avoir de graves conséquences pour les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires existantes. Les complications comprennent de graves irrégularités électriques du cœur telles que l’arythmie (…), la tachycardie ventriculaire polymorphe (…) et le syndrome du QT long, ainsi qu’un risque accru de mort subite », écrit l’organisation sur son site.

À noter que la chloroquine et l’hydroxychloquine font également partie des médicaments comportant une forte interaction médicamenteuse. Cela signifie que le composé peut entraîner une mauvaise réaction en présence de certains autres médicaments, qui seraient pris pour dans le cadre de maladies chroniques par exemple. Il paraît donc essentiel qu’une attention soutenue soit apportée au profil de santé de chaque patient à qui l’on envisage d’administrer de l’hydroxychloroquine.

Des décès liés à ce traitement

Les risques se vérifient pour l’instant dans les faits au cours des premiers essais menés en France. Le centre de pharmacovigilance (CRPV) de Nice a alerté à la mi-avril sur 54 cas de troubles cardiaques directement reliés à la prise d’hydroxychloroquine, seule ou associée à l’azithromycine — l’antibiotique inclut dans la posologie recommandée par Didier Raoult. Ces effets secondaires sont d’ordre cardiaque : troubles du rythme ventriculaire, troubles de la conduction cardiaque (qui peut mener à des syncopes potentiellement létales). À ces 54 cas, il faut ajouter 4 décès par mort subite, ainsi que 3 patients en état de mort clinique, mais qui ont pu être sauvés par électrochoc. Et « ces 54 patients ne représentent que la partie émergée de l’iceberg », a précisé à plusieurs reprises dans la presse le professeur Milou-Daniel Drici, directeur du CRPV niçois.

Ces effets secondaires dangereux étant de plus en plus mis en évidence, cela a poussé de nombreux hôpitaux à stopper ce traitement chez des patients. Dans Nice-Matin, le professeur Émile Ferrari, qui dirige le service de cardiologie à l’hôpital Pasteur de Nice, annonce que dès le début de l’essai, «  nous avons mis en évidence des risques majeurs d’accident gravissime chez une patiente », ce qui a poussé à stopper le traitement.

La Suède a stoppé l’hydroxychloroquine

À l’étranger, ce sont de grands rétropédalages qui sont enclenchés. À la faveur de l’espoir qu’avait suscité l’hydroxychloroquine quand le traitement potentiel est arrivé sur le devant de la scène, les hôpitaux suédois l’avaient généralisé comme thérapie anti-Covid-19. Mais depuis fin mars, face à l’absence de preuves concrètes de son fonctionnement, aux risques du médicament, aux cas d’effets secondaires graves dans d’autres pays, les structures hospitalières ont progressivement arrêté d’en prescrire, jusqu’à l’abandonner presque entièrement. Les études sur le sujet ne sont pas «  suffisamment bien faites » pour prendre le risque d’administrer de l’hydroxychloroquine, d’après des médecins suédois interrogés par Le Monde.

Le cas de l’étude brésilienne

Au Brésil, l’étude sur l’hydroxychloroquine s’appelle CloroCovid-19 et se déroule à l’hôpital public de Manaus. Cet essai randomisé se base sur deux groupes de patients : le premier reçoit une dose de 600mg deux fois par jour pendant 10 jours, le second une dose totale de 2,7g sur 5 jours. Le composé est associé aux antibiotiques ceftriaxone et azithromycine. Comme on peut le lire dans un preprint non-révisé, après seulement quelques jours, et seulement 81 patients impliqués sur les plus de 400 qui étaient prévus à terme, les chercheurs ont repéré une forte arythmie chez les patients à qui la haute dose était administrée. Au sixième jour, 11 patients étaient morts. Aux dernières nouvelles, «  nous avons 16 morts sur 41 pour le dosage élevé, et 6 morts sur 40 pour le dosage inférieur », a indiqué l’un des auteurs à CNN. Résultat, l’essai clinique a été partiellement stoppé : la partie de l’étude basée sur la plus haute dose a été entièrement stoppée, seule la partie basée sur la plus faible dose est actuellement maintenue.

Pour le premier groupe, le choix d’administrer une si haute dose est plus que discutable : jamais une telle quantité d’hydroxychloroquine, même associée à des antibiotiques, n’a été recommandée dans aucune étude antérieure, même les plus préliminaires (quant à Didier Raoult, il suggère plutôt 3 doses de 200mg par jour pendant dix jours, ce qui correspond à 600mg, mais… une seule fois par jour). La plus haute dose évoquée à l’origine, en Chine, était de 500mg deux fois par jour pendant 10 jours, et c’était d’ores et déjà communément considéré comme très dangereux.

Cette étude brésilienne n’est donc pas vraiment à prendre pour exemple pour évoquer la pertinence ou non d’un traitement potentiel à base d’hydroxychloroquine. La seule chose qu’elle peut montrer, c’est à quel point même les essais cliniques doivent être bien encadrés et menés avec précaution sur ce composé aux potentialités éminemment toxiques ; d’autant plus que des décès ont aussi été relevés dans le groupe à bas dosage.

Un risque : faire plus de mal que de bien

Pour une maladie dont plus de 80 % des personnes atteintes guérissent spontanément, prescrire un traitement aux effets secondaires si potentiellement lourds est une prise de risque qui, on le constate, est loin d’être aussi simple que l’émanation du sujet en débat politisé le sous-entend. Surtout que l’hydroxychloroquine, associée ou non aux antibiotiques, n’a toujours pas prouvé son efficacité, la faute à des études qui ne permettent pas à ce jour de dissocier la guérison spontanée d’une guérison due au médicament.

Les effets secondaires observés dans les hôpitaux ne disqualifient toutefois pas encore totalement l’hydroxychloroquine ni son mélange avec l’azithromycine : peut-être qu’il est encore possible de trouver des posologies adaptées, ou d’établir plus spécifiquement, à l’avance, les profils de patients envers lesquels le traitement pourrait fonctionner sans les mettre en danger. Mais ces constats de dangerosité relevés par les médecins prouvent en tout cas que la précipitation ne doit pas être à l’ordre du jour : prouver que le médicament fonctionne et prouver son innocuité, et le prouver réellement, sont des priorités avant de se lancer dans une campagne plus massive qui dépasserait le stade des essais cliniques à petite ou grande échelle. Rappelons par ailleurs que d’autres traitements aussi prometteurs, voire davantage, sont à l’étude.

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